脑血管研究揭示治疗中风的潜在新药靶点

根据威尔康奈尔医学科学家领导的一项研究，中风会导致大脑中受影响的小血管中基因活性的许多变化，这些变化可能被现有或未来的药物靶向，以减轻脑损伤或改善中风恢复。

在14月<>日发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究中，研究人员在临床前模型中对中风后大脑小血管的基因活性变化进行了全面调查。将这些变化与中风患者中记录的变化进行比较，他们对数百个具有显着中风驱动变化的基因进行了编目，并且可能与人类中风有关。

“我们的研究结果提供了一个知识库，提高了我们对中风的理解，并指出了现在可以作为未来中风治疗的潜在靶点进行研究的特定分子和途径，”研究资深作者Teresa Sanchez博士说，他是病理学和实验室医学助理教授，也是威尔康奈尔医学院分子和转化血管研究实验室的首席研究员。“人们也越来越认识到血管疾病与认知功能障碍和痴呆有关并导致认知功能障碍和。这项研究已经确定了与中风后人脑血管功能障碍相关的分子特征，这是痴呆的主要原因。

长期以来，中风一直是全世界死亡和长期残疾的主要原因。绝大多数中风是缺血性中风，涉及服务于大脑的血管中的血凝块。血流阻塞或严重减少会减少氧气和营养物质输送到下游脑细胞，杀死或伤害它们并引发可能造成进一步损害的炎症过程。

阻塞下游的小脑血管(或“脑微血管系统”)也受到影响，它们的变化被认为会进一步导致中风后的脑损伤。然而，这些微血管变化在技术上一直难以准确记录，因此没有像中风的其他方面那样得到充分研究 - 也没有任何特定的治疗方法。

在这项新研究中，桑切斯博士和她的团队，包括共同第一作者Keri Callegari博士，Sabyasachi Dash和Hiroki Uchida博士，使用了桑切斯实验室最近在Nature Protocols上发表的最新优化方法，用于研究受中风影响的血管以克服这些挑战。他们全面记录了小鼠脑微脉管系统中基因活性的中风后变化，并确定了在人类中风患者中也观察到的变化。

总的来说，研究小组发现了541个基因，这些基因在中风后小鼠和人类大脑微血管中都发生了类似的改变。根据其功能作用和疾病联系将这些基因分成几组，他们确定了几个主要的集群。这些包括与一般炎症，脑部炎症，血管疾病以及导致脑微血管渗漏的血管功能障碍类型有关的集群。这种渗漏意味着“血脑屏障”的减弱，“血脑屏障”是大脑微血管的细胞内壁，通过阻止循环血液的大部分成分来保护大脑。

“我们发现，在中风之后，一些会削弱血脑屏障的分子被上调，而其他应该保护血脑屏障的分子被下调，”桑切斯博士说，他也是Feil家庭大脑和心灵研究所的神经科学助理教授。“这与中风后血脑屏障破坏的临床观察结果一致。

该分析还确定了控制鞘脂水平的基因正常活性的破坏。这些与脂肪相关的分子大量参与调节血管，并且在中风，动脉粥样硬化和血管痴呆中观察到其正常工作的中断。研究小组发现，与脑组织相比，某些类型的这些鞘脂在脑血管中高度富集。此外，他们还确定了中风诱导的大脑微脉管系统中这些鞘脂的改变以及控制这些脂质水平的关键分子的变化。这些新发现将允许这些途径的药理学靶向，以发现中风治疗。

该研究包括评估，确认许多中风后生产改变的分子的“成药性”或靶向小分子药物的适用性。事实上，一些已鉴定的分子已经被候选药物靶向，以治疗其他病理状况，这可能有助于将这些药物重新用于治疗中风和痴呆。

桑切斯博士和她的团队现在正在使用候选药物或遗传方法进行临床前实验，以逆转他们研究中发现的一些特定的微血管变化，以调查这是否对中风患者有益。

“我们已经建立了这个知识平台，我们正在使用它，但我们也希望其他科学家能够加入我们的努力，开发针对中风微脉管系统的第一批疗法，”她说。